Prandin 10

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Farmacologia Clinica Meccanismo d'azione Repaglinide abbassa i livelli di glucosio nel sangue stimolando il rilascio di insulina da parte del pancreas. Questa azione è dipende dal funzionamento delle beta () in cellule delle isole pancreatiche. rilascio di insulina è il glucosio-dipendente e diminuisce a basse concentrazioni di glucosio. La repaglinide chiude i canali del potassio ATP-dipendenti della membrana - cell legandosi a siti caratterizzabile. Questo blocco dei canali del potassio depolarizza il - cell, che provoca l'apertura dei canali del calcio. L'aumento del flusso di calcio stimola la secrezione di insulina. Il meccanismo di canale ionico è altamente selettivo dei tessuti con bassa affinità per il cuore e muscolo scheletrico. Farmacocinetica Assorbimento Dopo somministrazione orale, repaglinide è rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Dopo dosi singole e multiple per via orale in soggetti sani o in pazienti, di picco livelli plasmatici del farmaco (Cmax) si verificano entro 1 ora (Tmax). Repaglinide è rapidamente eliminata dal flusso sanguigno con una emivita di circa 1 ora. La biodisponibilità assoluta media è 56. Quando la repaglinide è stata data con il cibo, la media Tmax non è stato modificato, ma la Cmax e l'AUC (area sotto la curva di concentrazione / plasma tempo) erano diminuite del 20 e 12.4, rispettivamente. Distribuzione Dopo endovenosa (IV) di dosaggio nei soggetti sani, il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è stato 31 L, e la clearance totale (CL) è stato 38 L / h. vincolanti e legame con l'albumina sierica umana proteina era maggiore di 98. Metabolismo Repaglinide è completamente metabolizzato dal biotrasformazione ossidativa e coniugazione diretta con l'acido glucuronico dopo il verificarsi di un IV o dose orale. I principali metaboliti sono un acido dicarbossilico ossidato (M2), l'ammina aromatica (M1) e il glucuronide acilico (M7). Il P-450 sistema enzimatico citocromo, in particolare 2C8 e 3A4, hanno dimostrato di essere coinvolto nella N-dealchilazione di repaglinide per M2 e l'ulteriore ossidazione a M1. I metaboliti non contribuiscono all'effetto ipoglicemizzante della repaglinide. Repaglinide sembra essere un substrato per l'assorbimento attivo transporter epatica (organico proteina OATP1B1 anione trasporto). L'escrezione entro 96 ore dopo la somministrazione di 14 C-repaglinide come una singola dose per via orale, circa il 90 del radiomarcato è stato recuperato nelle feci e circa 8 nelle urine. Solo 0.1 della dose viene cancellata nelle urine come composto progenitore. Il principale metabolita (M2) ha rappresentato il 60 della dose somministrata. Meno di 2 di farmaco genitore è stato recuperato nelle feci. Farmacocinetiche Parametri I parametri farmacocinetici della repaglinide ottenuta da una singola dose, studio crossover su soggetti sani e da una dose multipla, in parallelo, la dose-proporzionalità (0,5, 1, 2 e 4 mg) studio in pazienti con diabete di tipo 2 sono riassunti nella tabella che segue: I pazienti con diabete di tipo 2 aa dosati prima dei pasti con tre pasti CL clearance Vss volume totale di distribuzione allo stato stazionario AbsBio biodisponibilità assoluta Questi dati indicano che la repaglinide non si accumulano nel siero. Liquidazione dei repaglinide orale non ha cambiato il 0,5 - intervallo di dose mg 4, che indica una relazione lineare tra dose ed i livelli plasmatici di farmaco. La variabilità di esposizione Repaglinide dell'AUC dopo dosi multiple di 0,25 a 4 mg con ogni pasto varia in un ampio intervallo. I coefficienti intra-individuali e inter-individuali di variazione sono stati rispettivamente 36 e 69,. AUC nel range di dosaggio terapeutico incluso 69-1005 ng / MLHR, ma l'esposizione AUC fino a 5417 ng / MLHR è stato raggiunto negli studi dosi di escalation senza apparenti conseguenze negative. Popolazioni particolari geriatrica: volontari sani sono stati trattati con un regime a base di 2 mg preso prima di ciascuno dei 3 pasti. Non ci sono state differenze significative nella farmacocinetica repaglinide tra il gruppo di pazienti di 65 anni di età (vedere PRECAUZIONI. Usa Geriatric). Pediatrica: Non sono stati effettuati studi in pazienti pediatrici. Genere: Un confronto della farmacocinetica nei maschi e femmine hanno mostrato l'AUC nel corso dei 0,5 mg al range di dosaggio di 4 mg per essere 15 a 70 più elevato nelle donne con diabete di tipo 2. Questa differenza non si è riflesso nella frequenza degli episodi ipoglicemici (maschi: 16 femminili: 17) o altri eventi avversi. Rispetto al genere, nessun cambiamento nel dosaggio raccomandazione generale è indicato dal dosaggio per ogni paziente dovrebbe essere personalizzato per ottenere una risposta clinica ottimale. Corsa: Nessun studi di farmacocinetica per valutare gli effetti della razza sono stati effettuati, ma in uno degli Stati Uniti studio di 1 anno nei pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto ipoglicemizzante nel sangue era paragonabile tra caucasici (n297) e afro-americani (n33) . In uno studio dose-risposta degli Stati Uniti, non vi era alcuna differenza evidente in esposizione (AUC) tra caucasici (N74) e gli ispanici (n33). studi di interazione farmacologica Interazioni farmacologiche eseguite in volontari sani mostrano che PRANDIN ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulle proprietà farmacocinetiche della digossina, teofillina, o warfarin. La somministrazione concomitante di cimetidina con Prandin non ha alterato significativamente l'assorbimento e la disposizione di repaglinide. Inoltre, i seguenti farmaci sono stati studiati in volontari sani con la co-somministrazione di Prandin. Qui di seguito sono i risultati: CYP2C8 e CYP3A4 Inibitori / induttore Gemfibrozil e Itraconazolo: la somministrazione concomitante di gemfibrozil (600 mg) e una dose singola di 0,25 mg PRANDIN (dopo 3 giorni di due volte al giorno 600 mg gemfibrozil) hanno determinato un 8.1- volte superiore AUC repaglinide e repaglinide prolungata emivita 1,3-3,7 ore. La co-somministrazione con itraconazolo e una dose singola di 0,25 mg PRANDIN (il terzo giorno di un regime di 200 mg di dose iniziale, due volte al giorno 100 mg di itraconazolo) ha determinato un 1,4 volte superiore AUC repaglinide. La co-somministrazione di entrambi gemfibrozil e itraconazolo con PRANDIN portato ad una AUC repaglinide 19 volte più elevata e prolungata repaglinide emivita di 6.1 ore. la concentrazione plasmatica della repaglinide a 7 h aumentata di 28,6 volte con gemfibrozil co-somministrazione e 70,4 volte con la combinazione gemfibrozil-itraconazolo (vedi CONTROINDICAZIONI. PRECAUZIONI. Interazioni con altri farmaci). Fenofibrato: La co-somministrazione di 200 mg di fenofibrato con una singola dose di 0,25 mg di repaglinide (dopo 5 giorni di una volta al giorno fenofibrato 200 mg) ha comportato valori invariati AUC e Cmax di entrambi i farmaci. Ketoconazolo: La co-somministrazione di 200 mg di ketoconazolo e una singola dose di 2 mg PRANDIN (dopo 4 giorni di una volta al giorno ketoconazolo 200 mg) ha determinato un aumento del 15 e 16 l'AUC e la Cmax rispettivamente. Gli aumenti sono stati da 20,2 ng / mL a 23,5 ng / mL per la Cmax e dal 38,9 ng / MLHR a 44,9 ng / MLHR per l'AUC. Trimetoprim: La co-somministrazione di 160 mg di trimetoprim e una dose singola di 0,25 mg PRANDIN (dopo 2 giorni di due volte al giorno e una dose il terzo giorno di trimetoprim 160 mg) ha determinato un incremento del 61 e 41 nella AUC e la Cmax rispettivamente . L'aumento delle AUC era di 5,9 ng / MLHR a 9,6 ng / MLHR e l'incremento della Cmax era da 4,7 ng / mL a 6,6 ng / mL. Ciclosporina: La co-somministrazione di 100 mg di ciclosporina con una singola dose di 0,25 mg di repaglinide (dopo due 100 mg di dosi di ciclosporina dodici ore di distanza) ha aumentato la repaglinide (0,25 mg) Cmax di 1,8 volte e l'AUC di 2,5 volte in uno studio di interazione con volontari sani (vedi PRECAUZIONI. Interazioni farmacologiche). Rifampicina: la somministrazione di 600 mg di rifampicina e di una singola dose di 4 mg PRANDIN (dopo 6 giorni di una volta al giorno rifampicina 600 mg) ha comportato un 32 e 26 diminuzione della AUC e la Cmax rispettivamente. I decrementi sono stati da 40,4 ng / mL a 29,7 ng / mL per la Cmax e da 56,8 ng / MLHR a 38,7 ng / MLHR per l'AUC. In un altro studio, la somministrazione concomitante di 600 mg di rifampicina e di una singola dose di 4 mg PRANDIN (dopo 6 giorni di una volta al giorno rifampicina 600 mg) ha determinato un 48 e 17 diminuzione rispettivamente repaglinide mediana AUC e la Cmax mediana. I decrementi mediani erano da 54 ng / MLHR a 28 ng / MLHR per l'AUC e da 35 ng / mL a 29 ng / mL per Cmax. PRANDIN somministrato da solo (dopo 7 giorni di una volta al giorno rifampicina 600 mg) ha comportato una riduzione di 80 e 79 in repaglinide mediana dell'AUC e della Cmax rispettivamente. I decrementi sono stati da 54 ng / MLHR a 11 ng / MLHR per l'AUC e da 35 ng / ml a 7,5 ng / mL per Cmax. Levonorgestrel Etinil Estradiolo: La co-somministrazione di una compressa di associazione di 0,15 mg di levonorgestrel e 0,03 mg di etinilestradiolo somministrato una volta al giorno per 21 giorni con 2 mg Prandin somministrata tre volte al giorno (giorni 1-4) e una singola dose al giorno 5 ha provocato 20 aumenta in repaglinide, levonorgestrel, ed etinilestradiolo Cmax. L'aumento repaglinide Cmax era di 40,5 ng / mL a 47,4 ng / mL. Etinilestradiolo parametri AUC sono stati aumentati di 20, mentre i valori repaglinide e levonorgestrel AUC è rimasta invariata. Simvastatina: La co-somministrazione di 20 mg di simvastatina e una singola dose di 2 mg PRANDIN (dopo 4 giorni di una volta al giorno simvastatina 20 mg e tre volte Prandin al giorno 2 mg) ha determinato un aumento del 26 in repaglinide Cmax dal 23,6 ng / mL a 29,7 ng / mL. AUC è rimasta invariata. Nifedipina: La co-somministrazione di 10 mg di nifedipina con una singola dose di 2 mg PRANDIN (dopo 4 giorni di tre volte al giorno nifedipina 10 mg tre volte al giorno Prandin 2 mg) ha comportato valori invariati AUC e Cmax di entrambi i farmaci. Claritromicina: La co-somministrazione di 250 mg di claritromicina e una dose singola di 0,25 mg PRANDIN (dopo 4 giorni di due volte al giorno claritromicina 250 mg) ha determinato un aumento del 40 e 67 nella AUC e la Cmax rispettivamente. L'aumento delle AUC era di 5,3 ng / MLHR a 7,5 ng / MLHR e l'incremento della Cmax era da 4,4 ng / mL a 7,3 ng / mL. Deferasirox: la somministrazione di deferasirox (30 mg / kg / giorno per 4 giorni) e repaglinide (dose singola di 0,5 mg) ha comportato un aumento repaglinide esposizione sistemica (AUC) di 2,3 volte di controllo e un aumento della Cmax 62 (vedi PRECAUZIONI. Interazioni con altri farmaci). Insufficienza renale: monodose e allo stato stazionario farmacocinetica della repaglinide sono stati confrontati tra i pazienti con diabete di tipo 2 e la funzione renale normale (CrCl successivamente, i pazienti devono essere attentamente titolato Gli studi non sono stati condotti in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 20 ml / min o. i pazienti con insufficienza renale sottoposti ad emodialisi. insufficienza epatica: Una singola dose, aperto dello studio è stato condotto in 12 soggetti sani e 12 pazienti con malattia epatica cronica (CLD) classificati secondo Child-Pugh scala e caffeina gioco pazienti con moderata a grave. alterazione della funzionalità epatica aveva concentrazioni sieriche più elevate e prolungate di entrambi repaglinide totale e non legata rispetto ai soggetti sani (AUChealthy: 91,6 ng / pazienti MLHR AUCCLD: 368,9 ng / MLHR Cmax, sano: 46,7 ng / mL Cmax, i pazienti CLD: 105.4 ng / mL). L'AUC è stata statisticamente correlata con la clearance della caffeina. Non è stata osservata differenza nei profili di glucosio attraverso gruppi di pazienti. I pazienti con funzionalità epatica compromessa può essere esposto a concentrazioni più elevate di repaglinide e dei suoi metaboliti associati di quanto farebbe pazienti con funzionalità epatica normale ricevere dosi usuali. Pertanto, PRANDIN deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa. Più lunghi intervalli tra le modifiche del dosaggio devono essere utilizzati per consentire la piena valutazione della risposta. Studi clinici in monoterapia Trials A quattro settimane, in doppio cieco. studio dose-risposta, controllato con placebo è stato condotto in 138 pazienti con diabete di tipo 2 con dosi che vanno da 0,25 a 4 mg, assunta con ciascuno dei tre pasti. La terapia PRANDIN provocato glucosio proporzionale alla dose abbassamento nel range di dosaggio pieno. i livelli di insulina plasmatici aumentati dopo i pasti e sono tornati verso basale prima del pasto successivo. La maggior parte del effetto ipoglicemizzante nel sangue a digiuno è stata dimostrata entro 1-2 settimane. In un doppio cieco, controllato con placebo, 3 mesi di studio titolazione della dose, PRANDINor dosi placebo per ogni paziente sono stati aumentati settimanale da 0,25 mg per 0,5, 1, e 2 mg, fino ad un massimo di 4 mg, fino a quando una glicemia a digiuno (FPG) livello di 160 mg / dl è stato raggiunto o la dose massima raggiunta. La dose che ha raggiunto il controllo mirato o la dose massima è continuato fino alla fine dello studio. FPG e 2 ore di glicemia post-prandiale (PPG) sono aumentati nei pazienti trattati con placebo e diminuita in pazienti trattati con terapie. Differenze tra il repaglinide - e gruppi trattati con placebo sono stati -61 mg / dL (FPG) e -104 mg / dL (PPG). Il cambio tra i gruppi di HbA1c, che riflette il controllo glicemico a lungo termine, è stato di 1,7 unità. PRANDIN vs placebo Trattamento: Media FPG, PPG, e cambiamenti di HbA1c dal basale dopo 3 mesi di trattamento FPG a digiuno di glucosio PPG post-prandiale PL glucosio placebo (N33) R repaglinide (N66): P 0.05 per tra differenza gruppo Un altro doppio cieco, controllato con placebo è stato condotto in 362 pazienti trattati per 24 settimane. L'efficacia di 1 e 4 mg dosi preprandiali stato dimostrato da abbassamento della glicemia a digiuno e HbA1c alla fine dello studio. HbA1c per i gruppi PRANDIN trattati (1 e 4 gruppi mg combinati) alla fine dello studio è stata diminuita rispetto al gruppo trattato con placebo in pazienti precedentemente navata e in pazienti precedentemente trattati con ipoglicemizzanti orali di 2,1 unità e 1,7 unità, rispettivamente. In questo studio a dose fissa, i pazienti che erano navata alla terapia ipoglicemizzante orale e pazienti in relativamente buona controllo glicemico al basale (HbA1c al di sotto di 8) hanno mostrato una maggiore ipoglicemizzante tra cui una maggiore frequenza di ipoglicemia. I pazienti che sono stati trattati in precedenza e che avevano al basale di HbA1c 8 segnalato ipoglicemia alla stessa velocità come i pazienti randomizzati a placebo. Non c'era nessun guadagno medio del peso corporeo quando i pazienti precedentemente trattati con ipoglicemizzanti orali sono stati passati a Prandin. Il guadagno medio di peso nei pazienti trattati con PRANDIN e non precedentemente trattati con sulfoniluree era 3.3. Il dosaggio di Prandin relativo al rilascio di insulina associata ai pasti è stata studiata in tre studi, tra cui 58 pazienti. Il controllo glicemico è stata mantenuta durante un periodo in cui il modello pasto e dosaggio era vario (2, 3 o 4 pasti al giorno prima dei pasti x 2, 3, o 4) rispetto a un periodo di 3 pasti regolari e 3 dosi al giorno (prima pasti x 3). È stato anche dimostrato che PRANDIN può essere somministrato all'inizio di un pasto, 15 minuti prima, o 30 minuti prima del pasto con l'effetto ipoglicemizzante stesso sangue. PRANDIN è stato confrontato con altri secretagoghi dell'insulina in studi clinici controllati di 1 anno per dimostrare la comparabilità di efficacia e sicurezza. L'ipoglicemia è stata riportata in 16 dei 1.228 pazienti Prandin, 20 dei 417 pazienti gliburide, e 19 su 81 pazienti glipizide. Dei pazienti PRANDIN-trattati con ipoglicemia sintomatica, nessuno coma sviluppato o ricoveri. Prove di combinazione PRANDIN è stato studiato in combinazione con metformina in 83 pazienti non controllati in modo soddisfacente esercizio fisico, dieta, e la sola metformina. PRANDIN dose è stata titolata da 4 a 8 settimane, seguite da un periodo di mantenimento di 3 mesi. La terapia di combinazione con metformina e PRANDIN provocato significativamente maggiore miglioramento del controllo glicemico rispetto alla repaglinide o metformina in monoterapia. HbA1c è stato migliorato di 1 unità e FPG è diminuita di un ulteriore 35 mg / dL. In questo studio in cui il dosaggio di metformina è stata mantenuta costante, la terapia di combinazione di Prandin e metformina ha mostrato effetti con riguardo al PRANDIN dose di risparmiatori. La risposta maggiore efficacia del gruppo di combinazione è stata ottenuta con un dosaggio giornaliero repaglinide inferiore nel gruppo monoterapia PRANDIN (vedi tabella). PRANDIN e metformina Terapia: i cambiamenti medi rispetto al basale glicemico parametri e di peso dopo 4 o 5 mesi di trattamento 1 1 sulla base di intent-to-treat: p 0,05, per il confronto a coppie con metformina. Un regime terapia di combinazione di Prandin e pioglitazone è stato confrontato con la monoterapia sia con l'agente da solo in uno studio di 24 settimane che ha arruolato 246 pazienti precedentemente trattati con sulfoniluree o metformina in monoterapia (HbA1c 7.0). Numero di pazienti trattati sono stati: PRANDIN (N 61), pioglitazone (N 62), combinazione (N 123). PRANDIN dose è stata titolata durante le prime 12 settimane, seguite da un periodo di mantenimento di 12 settimane. La terapia di combinazione ha provocato significativamente maggiore miglioramento del controllo glicemico rispetto alla monoterapia (figura sotto). I cambiamenti rispetto al basale per completers a FPG (mg / dL) e HbA1c (), rispettivamente sono: -39,8 e -0,1 per PRANDIN, -35,3 e -0,1 per pioglitazone e -92,4 e -1,9 per la combinazione. In questo studio in cui il dosaggio pioglitazone è stata mantenuta costante, il gruppo terapia di combinazione ha mostrato effetti rispetto alla PRANDIN (vedi figura leggenda) la dose-sparing. La maggiore risposta efficacia del gruppo di combinazione è stata raggiunta a un più basso dosaggio giornaliero repaglinide rispetto al gruppo in monoterapia Prandin. Significa aumento di peso associato con la combinazione, PRANDIN e la terapia con pioglitazone erano 5,5 kg, 0,3 kg e 2,0 kg rispettivamente. I valori di HbA1c da PRANDIN / Pioglitazone combinazione dei valori di HbA1c Studio di settimana di studio per i pazienti che hanno completato lo studio (combinazione, N 101 PRANDIN, N 35, pioglitazone, N 26). I soggetti con FPG di sopra di 270 mg / dL sono stati ritirati dallo studio. dose di pioglitazone: fissato a 30 mg / die PRANDIN dose finale mediana: 6 mg / die per la combinazione e 10 mg / die per la monoterapia. Un regime terapia di combinazione di Prandin e rosiglitazone è stato confrontato con la monoterapia sia con l'agente da solo in uno studio di 24 settimane che ha arruolato 252 pazienti precedentemente trattati con sulfonilurea o metformina (HbA1c 7.0). La terapia di combinazione ha provocato significativamente maggiore miglioramento del controllo glicemico rispetto alla monoterapia (tabella sotto). Gli effetti glicemici della terapia di combinazione sono stati dosi-sparing per quanto riguarda sia il dosaggio PRANDIN totale giornaliera e la dose totale giornaliera rosiglitazone (vedi tabella leggenda). Una risposta maggiore efficacia del gruppo terapia di combinazione è stata ottenuta con metà della dose giornaliera mediana di PRANDIN e rosiglitazone, rispetto ai rispettivi gruppi monoterapia. Variazione media peso associato con la terapia di combinazione era maggiore di quella di PRANDIN monoterapia. I cambiamenti medi rispetto al basale nel glicemico Parametri e peso in 24 settimane PRANDIN / Rosiglitazone Combinazione Studio 1